现代生物研究院黄靓倩/程远明团队揭示YTHDC1作为新型分子伴侣抑制ALS相关蛋白聚集的机制
蛋白质稳态失衡是多种神经退行性疾病的核心驱动因素，其中肌萎缩侧索硬化（ALS）等致死性神经系统疾病与RNA结合蛋白的异常相分离、淀粉样聚集密切相关。细胞内经典的蛋白质质量控制系统多依赖ATP水解供能，而针对神经元中不依赖ATP的非典型分子伴侣通路，及其在神经退行性疾病中的功能与调控机制，目前仍缺乏系统认识。
2026年8月21日，南京大学现代生物研究院黄靓倩教授与程远明教授团队在国际期刊 Nature Communications 在线发表题为YTHDC1 functions as a molecular chaperone to suppress ALS-linked hnRNPA1 mutants from aggregation 的研究成果。该研究鉴定出经典m⁶A RNA结合蛋白YTHDC1是一种新型ATP非依赖型分子伴侣，系统阐明了其通过聚天冬氨酸/谷氨酸（polyD/E）区段发挥伴侣功能、抑制ALS相关hnRNPA1突变体异常聚集并缓解神经毒性的完整机制，并发现了CK2激酶对该伴侣活性的负调控作用。
YTHDC1是YTH家族m⁶A“阅读器”蛋白的核心成员，经典功能是介导甲基化mRNA的核输出与剪接调控，在细胞分化、肿瘤发生等过程中发挥关键作用。结构上，YTHDC1的N端内在无序区包含一段高度负电的polyD/E重复序列，这一结构特征与已报道的非典型分子伴侣DAXX的功能结构域高度相似，提示YTHDC1可能具备尚未被发现的蛋白质稳态调控功能。
研究团队首先通过体外重组蛋白实验与细胞功能验证，系统证实YTHDC1具备完整的分子伴侣活性：既可以作为“持留酶”阻止底物蛋白热变性聚集，也可以作为“解折叠酶”重塑错误折叠的底物构象，还能作为“解聚酶”溶解已形成的蛋白聚集体。进一步的突变实验明确了其功能的结构基础：YTHDC1的伴侣活性完全不依赖经典的m⁶A识别功能——破坏m⁶A结合的芳香笼突变体仍能正常发挥伴侣作用；而删除N端polyD/E区段后，YTHDC1的伴侣活性则完全丧失，证明polyD/E序列是其行使伴侣功能的核心元件。
为寻找YTHDC1的生理底物，研究团队通过免疫沉淀-质谱筛选，锁定了与ALS发病密切相关的RNA结合蛋白hnRNPA1。hnRNPA1的朊病毒样结构域致病突变（D262N、D262V）会导致蛋白发生不可逆的液-固相转变，形成淀粉样纤维，是家族性ALS的重要病理机制。研究发现，YTHDC1与hnRNPA1在细胞核内直接相互作用，能够维持hnRNPA1凝聚体的液态流动性，显著延缓致病突变体的纤维化成核过程，并抑制细胞应激条件下hnRNPA1向应激颗粒的过度富集，从源头上阻断其向病理性聚集的转化。
在小鼠原代皮层神经元模型中，研究团队进一步验证了YTHDC1的神经保护功能。hnRNPA1致病突变体的表达会导致神经元突起生长障碍、突触复杂度下降，并形成大量核内异常聚集体；而共表达YTHDC1可显著恢复神经元的形态与生长状态，降低不溶性hnRNPA1的水平，减少细胞内淀粉样聚集。对公开临床转录组数据的分析也显示，ALS患者的皮肤成纤维细胞中YTHDC1表达显著下调，进一步支持了YTHDC1功能异常与ALS病理进程的相关性。
在此基础上，研究团队还揭示了YTHDC1伴侣活性的上游调控机制。通过蛋白质组学比较分析，研究发现CK2蛋白激酶复合物通过结合polyD/E区段与YTHDC1相互作用，并在S146、T148、S152位点对YTHDC1进行磷酸化修饰，从而特异性抑制其分子伴侣活性。值得注意的是，这一磷酸化调控并不影响YTHDC1经典的m⁶A阅读器功能及其下游RNA代谢通路，证明YTHDC1的蛋白质稳态调控与RNA代谢两大功能是相互独立、可分别调控的。
YTHDC1介导蛋白质质量控制的机制模式图
该研究首次将YTHDC1定义为新型ATP非依赖型分子伴侣，打破了对YTH家族蛋白仅作为RNA修饰阅读器的传统认知，揭示了表观转录组调控因子与蛋白质质量控制系统之间的功能偶联，拓展了细胞蛋白质稳态网络的调控边界。同时，研究阐明了YTHDC1在抑制hnRNPA1病理性聚集、缓解ALS相关神经毒性中的作用，为肌萎缩侧索硬化等蛋白聚集相关神经退行性疾病的发病机制解析和治疗靶点开发提供了新的方向。
南京大学现代生物研究院黄靓倩研究员与程远明研究员为共同通讯作者，博士研究生任康与程名洁为共同第一作者。宾夕法尼亚大学杨小鲁教授，南京大学现代生物研究院林安宁教授对本研究做出了重要指导和工作支持。研究受南京大学现代生物研究院人才启动经费、国家自然科学基金（NSFC 32300651、NSFC 82370182）和江苏省特聘教授基金资助。
原文链接
https://doi.org/10.1038/s41467-026-77016-y