刘喜娟团队合作开发靶向EGLN2的特异性抑制剂

2026年10月1日，美国德克萨斯大学西南医学中心 Qing Zhang 课题组、南京大学现代生物研究院刘喜娟课题组、中国台湾清华大学 Lee-Wei Yang 课题组展开深入合作，在国际权威学术期刊《美国科学院院刊》（PNAS）上发表了题为“Development of A10P3C, an isoform-selective inhibitor of EGLN2, for targeting breast cancer”的研究论文。该研究首次报道了一种靶向EGLN2的高效、选择性化学抑制剂A10P3C，并深入揭示了其在靶向治疗乳腺癌中的重要潜力。

乳腺癌的发病率在女性恶性肿瘤中居首位。当前，尽管激素受体阳性及HER2阳性患者可从内分泌与靶向治疗中获益，但不可避免的耐药复发问题，叠加三阴性乳腺癌靶向药物的长期空白，共同构成了乳腺癌临床干预面临的重大挑战。

氧气对生物体至关重要，而脯氨酰羟化酶（EGLN1, EGLN2, EGLN3）则是细胞感知氧气的核心传感器。在常氧下，它们通过羟基化缺氧诱导因子（HIF）促使其被降解。尽管EGLN家族高度同源，但其在肿瘤中的功能截然不同：EGLN1与EGLN3主要发挥抑癌作用，而EGLN2在乳腺癌中显著高表达，并通过非HIF依赖性机制（如调控组蛋白H3P16oh及ADSL）发挥关键的促癌作用。目前，泛EGLN抑制剂（如罗沙司他）虽已用于肾性贫血治疗，但因其对EGLN1和EGLN3的无差别抑制以及会导致全身性HIF异常蓄积等脱靶毒性，无法应用于抗肿瘤治疗。因此，开发高选择性的EGLN2抑制剂成为实现乳腺癌精准靶向的迫切需求。

在本研究中，团队运用了AtomNet驱动的化合物筛选、模拟辅助的集成采样与对接、官能团–残基接触分析、A10衍生物的理性设计，以及基于模拟的EGLN2/EGLN1相对亲和力预测，识别出磷酸基团可作为提升A10与EGLN2结合能力的潜在修饰基团。在此基础上，作者构建了A10衍生物，并通过对比分子动力学（MD）模拟与MM/PBSA结合自由能计算并结合体外羟基化实验平台，筛选出A10P3C为预测中对EGLN2相对于EGLN1选择性最优的候选分子。在表型层面，A10P3C可显著抑制乳腺癌肿瘤发生；在机制层面，RNA-seq分析进一步显示，A10P3C能够诱导G1期细胞周期阻滞并促进细胞衰老。

图1：EGLN2靶向抑制剂候选化合物（A10）的筛选流程示意图

德克萨斯大学西南医学中心Qing Zhang教授、南京大学现代生物研究院刘喜娟研究员、以及中国台湾清华大学Lee-Wei Yang教授为该论文的共同通讯作者。西南医学中心博士后Qian Liang、南京大学现代生物研究院博士后朱慧敏为第一作者。该项研究工作得到了国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费等多项基金的资助与支持。

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