王丽蕊团队发现肠上皮细胞芳香烃受体AHR调控酒精性肝病新机制
近日，美国胃肠病学会 (American Gastroenterological Association) 出版的国际学术期刊《细胞与分子胃肠肝病学杂志》(Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，主要刊登消化领域的高水平基础研究论文，是Gastroenterology的姊妹刊) 在线发表了我校王丽蕊教授课题组研究成果"Aryl hydrocarbon receptor deficiency in intestinal epithelial cells aggravates alcohol-related liver disease"，该研究揭示了肠上皮细胞中芳香烃受体AHR在酒精性肝病发展中的重要作用及其分子机制。
随着经济的飞速发展和人们生活方式的改变，酒精在我国消费量逐年上升，现我国被认为是全球第二大饮酒国。长期过量的酒精摄入会引起肝脏脂质代谢异常，诱发脂质堆积，形成酒精性脂肪肝，持续的肝细胞损伤和肝脏炎症促使酒精性脂肪肝发展为酒精性肝炎，肝纤维化，最终形成肝硬化。酒精性肝病(ALD) 致死人数约占肝硬化全因死亡人数的48%，但是目前临床上尚缺乏有效治疗ALD的策略，因此揭示ALD的发病机制，寻找有效的治疗靶点迫在眉睫。
芳香烃受体 (AHR)是一类配体激活的转录因子，它能整合来自环境、饮食、微生物和代谢的信号启动配体、细胞及环境依赖的靶基因转录，从而调控众多生理和病理过程。AHR广泛分布于哺乳动物的多种组织，包括肠道、肝脏及肾脏等。目前，已知AHR在免疫细胞，尤其是肠道免疫细胞的细胞分化和炎症因子表达等功能中起重要作用。但是，与肠道免疫细胞相比，AHR在肠上皮细胞中的功能研究十分缺乏，而其是否能通过"肠-肝轴"调控肝脏疾病也尚不清楚。
王丽蕊团队首先发现酒精饮食可显著下调肠上皮细胞中AHR的表达，为了探究这个现象在酒精肝发展中的作用及机制，研究者构建了肠上皮细胞特异性敲除(AhrΔIEC)小鼠。令人惊喜的是，肠上皮细胞特异性敲除AHR后可明显加重酒精引起的肝损伤、脂肪堆积及肝脏炎症，随后研究人员利用16s rRNA测序、代谢组学、宏基因组学等手段进行了系统的机制探索。结果发现肠上皮细胞中AHR的缺失会引起肠道中螺杆菌H.hepaticus(肝螺杆菌) 和H. ganmani丰度显著增加，同时发现这两种菌能够通过受损的肠屏障转移到肠系膜淋巴结和肝脏。有意思的是，研究者通过体外培养的小肠类器官，发现肝螺杆菌本身的代谢产物 POPG (1-棕榈酰基-2油酰基磷脂酰甘油)可进一步促进肝螺杆菌自身的生长，形成一个恶性循环。接下来作者发现单独给予小鼠肝螺杆菌，可显著增加酒精引起的肝脏脂质堆积，上调肝实质细胞与枯否氏细胞炎症因子的表达。肝螺杆菌不仅广泛存在于小鼠肠道中，在临床病人的肝脏、胆汁等样本中也有报道，但其尚未在酒精肝病人样本中被发现，作者在临床样本中也验证了酒精肝患者的肠上皮细胞中AHR表达下调，而粪便中肝螺杆菌丰度明显上升。研究团队后续将继续围绕肠上皮细胞AHR的缺失是如何引起肝螺杆菌的增多以及肝螺杆菌如何发生位移等科学问题进行更加深入的机制探讨。
此外，研究人员发现在AhrΔIEC小鼠肠道中代谢产物异丁酸含量显著增加，与此一致，宏基因组分析显示这些小鼠肠道的细菌基因组中3个参与异丁酸合成的细菌基因(ilvE, bkdA和pdhD)发生了上调，而进一步的探索发现异丁酸可通过上调肝脏的Elovl7 (长链脂肪酸延长酶) 表达，与肝螺杆菌协同促进肝细胞的脂质堆积与炎症水平，从而加重酒精性肝病的进展。
值得一提的是，研究者发现通过灌胃AHR特异性激动剂FICZ和I3C(存在于西兰花等十字花科蔬菜中) 靶向激动肠道AHR可抑制肝螺杆菌的肠-肝转移从而明显缓解酒精引起的肝损伤。因此，本研究结果揭示了酒精性肝病新的致病机制，为将肠上皮细胞AHR开发为酒精肝治疗的新靶点提供理论依据，同时FICZ和I3C也为抗酒精肝的药物设计提供了很好的先导化合物结构信息。该研究是王丽蕊教授继揭示肠道抗菌肽Reg3抑制肠粘膜的细菌转移调控酒精肝进展(Cell Host & Microbe, 2016)之后在"肠-肝轴"领域的又一突破。
肠上皮细胞AHR通过抑制肝螺杆菌的肠-肝转移减弱酒精性肝病示意图
本研究通讯作者为王丽蕊教授，第一作者为钱民怡 (博士后，现为南京中医药大学讲师) 和刘俊 (博士研究生)，第一通讯单位和第一作者单位分别为南京大学和中国药科大学。该研究得到了南京中医药大学沈旭教授、北京地坛医院杨松主任医师等的大力支持与帮助。扬州大学张泉教授为本研究提供了肝螺杆菌菌株。本课题获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划，江苏省自然科学基金等项目的支持。
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352345X21001818
撰稿人：钱民怡