王丽蕊团队发现降压药氨氯地平通过调控肠道菌群缓解非酒精性脂肪性肝病新机制

近日，药理学国际权威期刊British Journal of Pharmacology在线发表了南京大学现代生物研究院王丽蕊教授课题组研究成果"Amlodipine, an anti-hypertensive drug, alleviates non-alcoholic fatty liver disease by modulating gut microbiota"，该研究首次揭示了氨氯地平通过调控肠道菌群防治高血压合并非酒精性脂肪性肝病的新机制。

目前非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)已成为全球公认的第一大慢性肝病，是导致肝硬化、肝癌以及肝移植的重要原因。越来越多的临床研究表明NAFLD通常与高血压并发，成为严重危害人类健康的公共卫生问题。最新流行病学研究显示，约有50%的高血压患者患有NAFLD，同时，NAFLD的发展还会诱发动脉粥样硬化，进而加重高血压的病程。目前临床上针对高血压合并脂肪肝的治疗手段有限，迫切需要寻找有效的治疗策略。

氨氯地平是一种常见的中长效抗高血压药物，它通过抑制钙诱导的主动脉收缩作用达到降压目的，还能激活低密度脂蛋白受体, 同时启动抗炎、抗氧化应激等多种机制从而减少脂肪在动脉壁累积及抑制胶原合成。此外，临床研究表明，氨氯地平在降低血压的同时还能够改善脂肪肝患者的糖代谢，纠正血脂紊乱，具有一定的抗炎及肝保护作用，然而，其具体作用机制尚不明确。

王丽蕊团队在小鼠模型中进一步确证氨氯地平不仅可以降低L-精氨酸甲酯（L-NAME，一氧化氮合酶抑制剂）诱导的小鼠高血压，还能缓解高脂饮食引起的肝脏脂质堆积，纠正血脂紊乱。随后研究人员利用16s rRNA测序、代谢组学、宏基因组学等手段进行了系统的机制探索，首次发现氨氯地平可以改善肠道微环境、巩固肠屏障，促进小鼠肠道中有益菌(Akkermansia, Bacteroides, lactobacillus)的生长，这些有益菌丰度的提高与血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯及谷丙转氨酶等NAFLD关键指标呈显著负相关。此外，氨氯地平可上调肠道菌群与牛磺酸及次牛磺酸代谢相关的功能基因表达，通过与健康小鼠肠道菌群功能进行比较，氨氯地平在一定程度上将菌群功能恢复到正常水平。随后，非靶向代谢组结果进一步印证了氨氯地平可提高小鼠肠道中牛磺酸、次牛磺酸、牛磺脱氧胆酸与牛磺熊脱氧胆酸含量，这些代谢物可激活肝脏AMPK从而抑制SREBP1c活化，降低脂合成相关基因的表达，缓解肝脏脂质堆积及肝脏炎症。上述代谢物含量与血浆总胆固醇、谷丙转氨酶、肝脏甘油三酯及脂合成相关基因的表达呈显著负相关。此次创新性发现揭示了调控肠道菌群组成及功能可作为防治高血压合并非酒精性脂肪性肝病的新切入点。

研究人员进一步探索发现不同的酸根修饰使得氨氯地平发挥的生理效应及作用机制不尽相同。具体而言，门冬氨酸氨氯地平（浙江尖峰药业有限公司提供）能更有效地缓解肝脏脂质沉积，抑制肝脏中甘油三酯积累及血脂升高，在提高胰岛素敏感性方面也发挥优势作用，苯磺酸氨氯地平则在抑制肝脏炎症因子的表达方面疗效更为显著，这主要归因于苯磺酸氨氯地平能更有效地提高肠道中牛磺脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸含量，这两种物质被广泛证明具有抗炎功效。在肠道微环境方面，这两种药物均能够显著上调肠道抗菌肽的表达并增强牛磺酸及次牛磺酸代谢，门冬氨酸氨氯地平能明显增强肠屏障相关蛋白的表达并促进Akkermansia, Bacteroides的生长,苯磺酸氨氯地平则主要促进lactobacillus的生长但对肠屏障相关蛋白的表达无明显影响。值得一提的是，研究者发现灌胃Akkermansia muciniphila可显著抑制高脂喂养的小鼠肝脏脂合成相关基因的表达并能上调小鼠肠道中牛磺酸的含量。本研究结果表明调控肠道菌群有望成为治疗高血压合并非酒精性脂肪性肝病的新策略和靶点，同时也拓展了以增强牛磺酸及次牛磺酸代谢为手段的药物研发新思路，为氨氯地平的应用及适应症拓展提供了可靠的理论和实验依据。

氨氯地平通过促进有益菌生长增强牛磺酸与次牛磺酸代谢缓解非酒精性脂肪性肝病示意图

本研究通讯作者为王丽蕊教授，第一作者为硕士研究生李扬和赵丹阳，通讯单位为南京大学，第一作者单位为中国药科大学。本课题获得了国家重点研发计划、"双一流"高校建设等基金的支持。感谢中国科学院微生物研究所王军研究员为本研究提供了Akkermansia muciniphila。

论文链接：https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15768