代晓明团队合作揭示免疫检查点CD47调控新机制为肿瘤免疫治疗提供新策略

近日，代晓明团队联合哈佛医学院 BIDMC和Dana-Farber Cancer Institute 研究团队在肿瘤免疫治疗机制研究方面取得重要突破，相关成果已发表于国际癌症免疫治疗学会会刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》。该研究聚焦于先天免疫检查点 CD47 的调控机制，揭示其通过蛋白稳定性调控影响巨噬细胞吞噬功能的新途径，为增强现有免疫治疗效果提供了新策略。

肿瘤免疫治疗是当前癌症治疗领域的革命性进展，其中靶向 PD-1/PD-L1 等适应性免疫检查点的疗法已取得显著成效。然而，现有疗法仅对部分患者有效，促使科学家将目光投向先天免疫系统。先天免疫检查点 CD47 是广泛表达于癌细胞表面的关键“Don't Eat Me”信号分子，通过与巨噬细胞上的 SIRPα 结合，帮助肿瘤逃避免疫吞噬，成为极具潜力的新兴治疗靶点。然而，如何通过调控 CD47 蛋白稳定性来增强抗肿瘤免疫应答，仍是领域内尚未破解的关键科学问题。

本研究成功解析了一条调控 CD47 蛋白稳定性的核心通路—SPOP-USP2 轴。研究发现，去泛素化酶USP2能够直接结合并稳定 CD47，阻止其被蛋白酶体降解；而 E3 泛素连接酶 SPOP 则作为上游调控因子，通过促进 USP2 的泛素化降解，间接降低 CD47水平。基于此机制，研究证实USP2抑制剂 ML364 能有效下调癌细胞 CD47 蛋白，显著增强原代人类巨噬细胞及小鼠巨噬细胞系对肿瘤细胞的吞噬活性。更为关键的是，在 CT26 结肠癌、LLC1 肺癌和4T1乳腺癌等多种肿瘤模型中，ML364与临床标准抗 PD-1抗体联合治疗，表现出了卓越的协同抗肿瘤效应。该联合方案不仅能强效抑制肿瘤生长、显著延长荷瘤小鼠的总体生存期，还能深度重塑肿瘤免疫微环境，表现为促肿瘤的M2型巨噬细胞和髓系来源抑制细胞显著减少，而具有抗肿瘤功能的M1型巨噬细胞、树突状细胞和细胞毒性 CD8+ T细胞则明显增加。此外，通过对公共数据库的生物信息学分析，团队发现肿瘤组织中低表达的 USP2或高表达的 SPOP 与患者对抗PD-1治疗更好的响应性及更长的生存期相关，这为该通路的临床转化提供了重要的生物标志物线索。

总的来说，这项研究不仅阐明了 SPOP–USP2–CD47 这一全新调控轴在控制肿瘤免疫逃逸中的关键作用，也为联合靶向USP2与PD-1的肿瘤免疫治疗提供了理论依据和实验支持，具有重要的临床转化潜力。

原文链接：https://jitc.bmj.com/content/14/1/e013498