Nat Metab | 王刚等发现运动减肥的免疫开关：鸢尾素irisin通过IL-33/Tregs轴重塑脂肪代谢

白色脂肪组织，尤其是内脏脂肪组织（Visceral Adipose Tissue，VAT），在机体能量代谢中扮演核心角色。其功能一旦失调，将引发肥胖、2型糖尿病及心血管疾病等一系列代谢紊乱问题。值得注意的是，VAT中富含多种免疫细胞，特别是由Diane Mathis团队发现的ST2⁺亚型的调节型T细胞（regulatory T cells，Tregs），它们通过抗炎及直接抑制脂肪过度分化，有效维持代谢稳态【1,2】。长期以来，运动被公认为减肥与维持代谢健康的最有效方式之一，但其背后的分子机制长期成谜。2012年，Bruce Spiegelman团队首次鉴定出：运动可促使骨骼肌释放一种名为鸢尾素（irisin）的运动因子，从而促进脂肪棕色化和能量代谢，实现减肥效果【3】。然而，鸢尾素是否还介导运动带来的其他代谢益处，其具体的细胞与分子机制，一直悬而未决。

2026年4月3日，哈佛大学医学院的Diane Mathis与Bruce Spiegelman联合团队在Nature Metabolism上发表题为Irisin ameliorates obesity and insulin resistance via adipose tissue IL-33 and regulatory T cells的文章。研究首次揭示irisin通过诱导间充质基质细胞（mesenchymal stromal cells，mSCs）表达并分泌IL-33促进ST2⁺Tregs的增殖和存活，进而维持机体的胰岛素敏感性和代谢稳态【4】。这一发现首次将运动因子、免疫调控与代谢健康三者直接联系在一起，为运动减肥提供了全新的免疫学解释框架。

由于irisin的半衰期较短，研究人员使用AAV8介导的慢性治疗模型，使小鼠血浆irisin浓度持续维持较高水平长达6个月。结果发现，在18周高脂诱导的肥胖小鼠模型中，irisin显著提升了能量消耗和胰岛素敏感性，小鼠体重显著下降，且未影响食欲和肌肉量。这一特性避开了现有减肥药物常见的肌肉流失等严重副作用。然而，在8周短期高脂喂养中，并未观察到上述变化。这提示irisin的代谢益处可能不仅限于调控能量消耗，更可能参与免疫代谢调控。进一步的多维流式细胞分析揭示irisin可以精准保护附睾白色脂肪（eWAT）中的ST2+Tregs免受高脂诱导的肥胖而死亡，而对皮下白色脂肪（iWAT）和棕色脂肪（BAT）中的Tregs则无明显影响。这种组织特异性的免疫保护作用，揭示了irisin在体内具有精细的空间调控能力。

Diane Mathis团队的前期工作发现，ST2+Tregs的富集依赖于mSCs分泌的IL-33【5】。通过流式分析，研究者发现irisin可以在eWAT（而非其他脂肪组织位点）中诱导脂肪前体细胞转分化为IL-33+mSCs。进一步利用IL-33trap阻断IL-33信号，可完全抑制irisin提供的ST2+Tregs保护作用及其相应的代谢益处。更有意思的是，ELISA检测发现irisin促进IL-33蛋白在eWAT和iWAT中的分泌，预示着irisin/IL-33在不同脂肪组织位点中具有不同的调控机制。

综上所述，该研究首次完整阐明了irisin/IL-33/ST2+Tregs这一全新信号轴，为运动的代谢益处提供了从分子到细胞的完整机制解释。更重要的是，该机制天然避免了现有减肥药物引起肌肉损失等严重副作用，为新一代减肥药物的开发提供了极具转化潜力的新靶点。此外，该研究首次揭示了irisin的免疫调节功能及其与mSCs的互作功能，为解释irisin介导的多组织益处提供了“免疫微环境重塑”这一组织特异性调控的新范式。

哈佛大学医学院Diane Mathis和Bruce Spiegelman教授为本研究的共同通讯作者。哈佛大学医学院A Mu博士和王刚博士为本研究的第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-026-01491-2