代晓明团队合作发表综述文章：LKB1在非小细胞肺癌中的抑癌机制与精准治疗策略

近日，代晓明团队联合哈佛医学院研究团队在Cancer Letters 杂志上发表题了为 Molecular insights and therapeutic implications for the tumor suppressor role of LKB1 in non-small cell lung cancer 的综述文章，全面解析了LKB1在肺癌中的“主控”作用，揭示了其缺失如何彻底重塑肿瘤的代谢与免疫微环境，并系统梳理了克服其广泛耐药性的最新前沿治疗策略。

LKB1作为一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，在健康细胞中扮演着“抑癌基因”的角色。它通过与STRAD和MO25蛋白结合，激活AMPK及其余13种相关激酶，从而精准调控细胞的能量代谢、极性维持和应激反应。然而，当LKB1发生突变时，这一精密的调控网络随之崩溃。LKB1 激酶活性的丧失会通过下游的 AMPK 及相关激酶网络损害能量和代谢应激感知，导致 mTOR 信号通路失调、代谢重编程、氧化应激加剧以及治疗抵抗。这种失控不仅促使癌细胞发生代谢重编程，疯狂汲取营养以支持恶性增殖；同时还会导致细胞极性破坏、侵袭与转移能力增强、肿瘤微环境改变，以及对放疗和免疫检查点抑制剂产生治疗耐药性。

图1. LKB1信号复合物和下游激酶底物

在非小细胞肺癌(NSCLC)中，LKB1的突变、缺失或功能破坏发生率高达20%-30%。当LKB1与KRAS共突变时，肿瘤不仅侵袭性极强，还会塑造出一种“免疫冷”微环境，导致患者对PD-1/PD-L1免疫治疗及多种靶向药产生原发性耐药。LKB1缺失会显著改变肿瘤微环境，导致T细胞浸润大幅减少，并大量招募具有免疫抑制作用的中性粒细胞和髓源性抑制细胞。这种“免疫冷肿瘤”状态，是导致患者对PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂产生严重耐药的核心原因。 除了免疫治疗，LKB1缺陷的肿瘤因其强大的抗氧化应激能力（如NRF2信号激活）和代谢可塑性，对传统的放射治疗、化学治疗以及新兴的靶向药物同样表现出极高的抵抗力。

图2. LKB1缺乏对非小细胞肺癌治疗反应和肿瘤免疫的影响

面对严峻的耐药挑战，该综述为未来的临床攻坚指明了新的方向，并总结了目前正在积极推进的多项临床试验与策略：（1）靶向代谢脆弱性：利用LKB1缺失肿瘤对特定代谢途径的高度依赖，尝试使用谷氨酰胺酶抑制剂或干扰氧化还原平衡的药物，精准切断癌细胞的“能量补给线”。（2）重塑肿瘤微环境：通过联合使用FAK抑制剂或IL-6受体阻断剂，结合免疫治疗，有望逆转免疫抑制状态，重新唤醒机体的抗肿瘤免疫反应。（3）双重阻断与先天免疫激活：目前的临床试验正积极探索同时阻断CTLA4和PD-1的双重机制。此外，激活STING通路以重启干扰素应答，也成为克服免疫耐药的潜力方案。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304383526004428?via%3Dihub